Die Rock-Ikone Susanna (Julianne Moore) und der herb-charmante Kunsthändler Beale (Steve Coogan) waren einst ein glückliches New Yorker Ehepaar. Doch Susannas Ruhm ist verblasst und der Reiz ihrer Beziehung auch. Die beiden lassen sich scheiden. Der Schatten dieser Trennung fällt auf ihre zauberhafte sechsjährige Tochter Maisie (Onata Aprile), um die ein heftiger Streit entsteht. Maisies Leben gerät aus den Fugen. Während Beale eine Beziehung mit dem Kindermädchen Margo (Joanna Vanderham) beginnt, heiratet Susanna den Barkeeper Lincoln (Alexander Skarsgård). Zwischen der ehrlichen Liebe für ihre Tochter, neuen Partnern und aufreibenden Jobs drohen ihre Eltern an der Situation zu scheitern. Maisie muss ihren eigenen Weg durch eine neue Welt finden, in der sie plötzlich an so vielen Orten zu Hause sein soll. Zwischen kleinen Wünschen, großen Ängsten und der Sehnsucht nach Liebe muss jeder für sich begreifen, was es wirklich bedeutet, füreinander da zu sein...
Von den Machern des Publikumslieblings 'The Kids Are All Right' (2010) kommt eine zutiefst bewegende Familiengeschichte, so unkonventionell wie die Normalität manchmal sein kann. In liebevoll-ironischem Ton erzählt und mit einem grandiosen Ensemble besetzt, gelingt dem Regieduo Scott McGehee und David Siegel ('Bee Season - Die Buchstabenprinzessin', 'The Deep End - Trügerische Stille') mit 'What Maisie Knew - Das Glück der großen Dinge' eine so intensive wie humorvolle Verfilmung des Romanklassikers von Henry James.