Meeresbiologin Emma Collins (Tania Raymonde) und ihre Crew haben ein Labor mitten im Meer über einer versunkenen Inselstadt eingerichtet, in dem sie das erste bekannte Paarungsgebiet der Großen Weißen beobachten. Leider haben die Bullenhaie, die in 'Deep Blue Sea 2' entkommen sind, auch ihr eigenes evolutionäres Ziel: die Kreuzung mit den größeren, schnelleren Weißen. Der Unterstützer der Mission, Richard Lowell (Nathaniel Buzolic), glaubt, dass die Bullenhaie den Schlüssel zur Verbesserung der Intelligenz enthalten, den er heimlich für große Gewinne verkaufen will. Jetzt sind Emma und ihre Crew in bröckelnden Pfahlbauten gefangen, nur wenige Meter über dem Meer, gefangen zwischen Raubtieren über und unter Wasser.