Die Biologin Lena (Natalie Portman) schließt sich einer Expedition an, auf der nach und nach die Naturgesetze außer Kraft gesetzt zu sein scheinen: Vor drei Jahren erschütterte ein mysteriöses Ereignis das Gebiet, das jetzt als 'Area X' bekannt ist. Abgeschnitten von jeglicher Zivilisation begräbt die Natur die spärlichen Überreste menschlicher Kultur unter sich. Die geheime Regierungsorganisation 'Southern Reach' ist dafür zuständig, herauszufinden, was in 'Area X' vorgefallen ist und was nun hinter der unsichtbaren Grenze geschieht. Mehrere Expeditionen sandte 'Southern Reach' in das kontaminierte Gebiet, nur der Soldat Kane (Oscar Isaac) kam lebend zurück. Ein neues Team bestehend aus der Leiterin Dr. Ventress (Jennifer Jason Leigh) sowie den Wissenschaftlerinnen Lena, Anya Thorensen (Gina Rodriguez), Cass Shepard (Tuva Novotny) und Josie Radek (Tessa Thompson) soll nun endgültig die Geheimnisse der Region lüften - das Gebiet kartographieren, Flora und Fauna katalogisieren und die Beobachtungen dokumentieren. Doch sind es nicht nur die Mysterien von 'Area X', sondern die Geheimnisse der Frauen untereinander, die die Expedition gefährden...
Basierend auf der Bestseller-Trilogie 'Southern Reach' von Jeff VanderMeer ist 'Annihilation - Auslöschung' (2018) ein weiteres Filmprojekt von 'Ex Machina' Drehbuchautor und Regisseur Alex Garland, der diesmal Natalie Portman, Jennifer Jason Leigh, Gina Rodriguez, Tessa Thompson, Tuva Novotny und Oscar Isaac gewinnen konnte.