Die schöne Lysistrata (Teyonah Parris) ist in den aufstrebenden Rapper Demetrius 'Chi-Raq' Dupree (Nick Cannon) verliebt, doch der blutige Krieg zwischen seiner Spartan-Gang und den rivalisierenden Trojans unter der Führung von Cyclops (Wesley Snipes) beunruhigt sie. Nachdem die Trojans ihre Wohnung in Brand gesteckt haben, während sie mit Chi-Raq (ausgesprochen Shy-Rack) im Bett liegt, zieht Lysistrata zu ihrer Nachbarin Miss Helen (Angela Bassett), einer bücherliebenden Friedensaktivistin, die ihre Tochter Jahre zuvor durch einen Querschläger verloren hat. Als Patti, ein elfjähriges Mädchen aus der Nachbarschaft, bei einem Drive-by-Shooting versehentlich getötet wird, fleht ihre trauernde Mutter Irene (Jennifer Hudson) jeden Zeugen des Verbrechens an, sich zu melden. Doch selbst als die örtliche Kirchengemeinde unter der Leitung des leidenschaftlichen Anti-Waffengewalt-Aktivisten Pater Mike Corridan (John Cusack) eine Belohnung aussetzt, ist niemand bereit, den Mörder zu identifizieren. Erschüttert von Pattis Tod und verzweifelt, etwas gegen das eskalierende Blutvergießen zu unternehmen, überredet Lysistrata spartanische und trojanische Frauen, dem Sex mit ihren Männern zu entsagen, bis die Kämpfe aufhören. Um mehr Aufmerksamkeit auf ihr Anliegen zu lenken, führt sie die Frauen bei einer mutigen Besetzung einer örtlichen Waffenkammer an und inspiriert Frauen in der ganzen Stadt und schließlich weltweit, sich dem Boykott anzuschließen. Während der ultimative Kampf der Geschlechter weiter tobt, hängt das Schicksal der Stadt in dieser beißenden Satire über Waffengewalt in Amerika am seidenen Faden.