1942 wird Steve Rogers (Chris Evans) aufgrund seiner fehlenden körperlichen Ausdauer von der U.S. Armee abgeleht, im 2. Weltkrieg in den Kampf gegen die Nazis zu ziehen. Stattdessen meldet sich Rogers freiwillig zu einem Experiment: 'Rebirth' - eine geheime militärische Operation, in deren Verlauf er physisch zu einem Supersoldaten mutiert und sich fortan 'Captain America' nennt. Mit seinem Kumpan James 'Bucky' Barnes (Sebastian Stan) will er 'Red Skull' (Hugo Weaving) zu Fall bringen, Hitlers heimtükischen Handlanger, der ganz eigene Pläne hegt, mittels eines magischen Gegenstands - des 'Tesseract' - die Welt an sich zu reißen.