Die Brüder Seth (George Clooney) und Richard Gecko (Quentin Tarantino) sind das meistgesuchte Gangsterpaar der USA. Auf der Flucht vor dem FBI nehmen sie den Priester Jacob Fuller (Harvey Keitel) und dessen zwei Kinder Kate (Juliette Lewis) und Scott (Ernest Liu) gefangen. In deren Camper überqueren sie die Grenze nach Mexiko, um sich dort bei ihrem Verbündeten Carlos (Cheech Marin) zu verstecken. Der vereinbarte Treffpunkt ist die weithin berüchtigte 'Titty Twister' Bar. Während die Geckos und ihre Geiseln dort auf Carlos warten, verwandelt sich die Belegschaft urplötzlich in blutsaugende Bestien.