Professor Brody (Jeff Goldblum) ist gerade dabei etwas zu erfinden, auf das die Hundwelt schon lange gewartet hat: ein Serum, welches die gesamte Menschheit von Hundeallergien befreit. Der Platz des Hundes als bester Freund des Menschen wäre damit für alle Ewigkeiten gesichert, doch insbesondere die Katzenwelt sieht diesem Ereignis mit Sorge entgegen. Wer braucht noch Katzen, wenn sich jeder Mensch einen Hund zulegen kann? Die fiese Katze Mr. Tinkles schickt sich daher an alles zu unternehmen um dieses Serum in die Tatzen zu bekommen und zugleich die Weltherrschaft an sich zu reißen. Er delegiert Spione und Auftragskiller aus aller Heer und Länder um dieses Vorhaben zu verwirklichen, doch hat er nicht mit der Hundefront gerechnet, die ihrerseits auch ein heißes Eisen im Feuer hat. Eher durch Zufall wird das Junge Hundewepen Lou bei Familie Brody eingeschleust und schon bald merkt man, dass er es ebenfalls faustdick hinter den Ohren hat.