Ein Jahr ist vergangen, seitdem die 4400 verschwunden Menschen in einem Lichtball zur Erde zurückkamen - verwirrt, erinnerungslos und ausgestattet mit übersinnlichen Fähigkeiten. Trotz aller Bemühungen der Regierung fällt es den Rückkehrern schwer, sich wieder in die Gesellschaft einzugliedern: Keiner von ihnen weiß, warum die Entführer ihnen die verstörenden Gaben verliehen. Tom und Diana, die beiden Agenten der für die 4400 zuständigen Regierungsbehörde, versuchen Erklärungen für das Phänomen zu finden. Warum sind die 4400 plötzlich wieder da? Welchen Sinn haben ihre übermenschlichen Kräfte? Immer noch kommt es zu übersinnlichen Zwischenfällen: So kann High-School-Lehrerin Heather, die nach 30 Jahren in ihren Beruf zurückgekehrt ist, aus Schülern besondere musische und künstlerische Leistungen kitzeln. Die meisten Eltern sind angetan von den plötzlichen Erfolgen ihrer Kinder. Doch der Kreis derjenigen, die Heathers Begabung als eine Gefahr sehen, wächst. Ausgeschlossen von der Gesellschaft wird die Gruppe der Rückkehrer um den findigen Geschäftsmann Jordan Collier (Bill Campbell), selbst einer der 4400, immer größer. Nur das Rückkehrer-Paar Richard (Mahershala Ali) und Lily Tyler (Laura Allen) ahnt von seinen unlauteren Absichten.